Chronische Parodontitis scheint die Alzheimer-Krankheit zu fördern

Porphyromonas gingivalis tritt hauptsächlich bei gingivalen und parodontalen Infektionen auf, wird in geringen Mengen aber auch bei einem Viertel aller gesunden Personen gefunden. Zu einer vorübergehenden Bakteriämie mit P. gingivalis kann es bei zahnärztlichen Eingriffen, aber auch beim Zähneputzen oder der Verwendung von Zahnseide kommen. Dadurch gelangen die Bakterien in andere Gewebe, u. a. ins Gehirn. P. gingivalis produziert verschiedene Gingipaine. Hierbei handelt es sich um Proteasen, die eine entscheidende Rolle bei der Besiedlung des Wirts, der Inaktivierung der Wirtsabwehr, der Eisen- und Nährstoffaufnahme und der Gewebezerstörung spielen.

Chronische Parodontitis – und damit stark erhöhte Keimzahlen an P. gingivalis – wurde bereits zuvor als Risikofaktor für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit identifiziert: In einer prospektiven Beobachtungsstudie mit Alzheimer-Patienten wurde binnen sechs Monaten eine bemerkenswerte Abnahme der kognitiven Leistung bei Personen mit chronischer Parodontitis beobachtet, im Gegensatz zu Patienten ohne Zahnfleischentzündungen. In Tierversuchen konnten durch orale Infektionen mit P. gingivalis Gehirninfektionen und Amyloid-Ablagerungen ausgelöst werden.

Ist bei Patienten mit Parodontitis die Immunabwehr geschwächt, so können ins Gehirn eingedrungene Bakterien nicht mehr effektiv beseitigt werden, was zu einer schwachen, aber anhaltenden Infektion führen könnte. Man nimmt an, dass die Infektion Abwehrreaktionen auslöst, wobei unter anderem vermehrt antibakteriell wirkendes Beta-Amyloid gebildet wird. Dieses lagert sich in typischen Alzheimer-Plaques im Gehirn von Erkrankten ab und geht mit Neurodegeneration und schließlich Demenz einher.

DNA und Proteasen von P. gingivalis in Speichel, Rückenmarksflüssigkeit und Hirnläsionen von Alzheimer-Patienten

Die Forscher analysierten zunächst Gewebeproben aus den Gehirnen verstorbener Menschen mit und ohne Alzheimer. Im Vergleich zum nicht geschädigten Gewebe von Gesunden fanden sie bei den Alzheimer-Kranken häufiger DNA von P. gingivalis und deutlich mehr Gingipaine, die die Neuronen schädigen: Je mehr Gingipaine im Gehirn der Alzheimer-Patienten erkennbar waren, desto gravierender war die Neurodegeneration. Bei sieben von zehn Patienten mit Alzheimer-Symptomen ließ sich DNA von P. gingivalis in der Rückenmarksflüssigkeit nachweisen, im Speichel bei allen Patienten.

Gingipaine waren auch im Hirngewebe verstorbener Menschen nachweisbar, bei denen zwar Beta-Amyloid-Plaques vorhanden waren, die aber noch keine Anzeichen einer Demenz entwickelt hatten. Das heißt, dass die bakterielle Infektion des Gehirns bereits vor dem Ausbruch der Krankheit erfolgte und nicht nur die Folge einer schlechten Zahnpflege aufgrund einsetzender Demenz gewesen sein kann.

Gingipaine wirken neurotoxisch

In Laborversuchen führten die Gingipaine dazu, dass humane Nervenzellen aggregierten. Wurde die Proteasefunktion der Gingipaine blockiert, so wurden keine morphologischen Veränderungen beim Zellwachstum beobachtet. Daraufhin testeten die Forscher eine Reihe möglicher Inhibitoren und wiesen deren Wirkung bei einer Infektion mit P. gingivalis nach. Zwei Peptidinhibitoren konnten den Zelltod durch P. gingivalis wesentlich besser als die beiden Breitspektrum-Antibiotika Moxifloxacin und Doxycyclin hemmen.

Hilfe gegen Alzheimer steht in den Startlöchern

In Tierversuchen konnten die Wissenschaftler nachweisen, dass die Neurotoxizität der Gingipaine bei oraler Verabreichung der Peptidinhibitoren blockiert wurde. Bei allen Mäusen, die sechs Wochen lang jeden zweiten Tag mit P. gingivalis infiziert wurden, waren die Bakterien im Gehirn nachweisbar. Bei Tieren, denen nach der dritten Woche dreimal täglich ein Peptidinhibitor verabreicht worden war, war die Hirninfektion eingedämmt, die Beta-Amyloid-Ablagerungen waren verringert, und das fortschreitende Absterben der Hirnzellen wurde aufgehalten. Ein Breitspektrum-Antibiotikum war dagegen weniger wirksam, weil die Bakterien resistent wurden. Eine Resistenz gegen die Peptidinhibitoren wurde dagegen nicht beobachtet.

Klinische Studien, in denen einer der Peptidinhibitoren bei Alzheimer-Patienten getestet wird, sind bereits angelaufen.

Quellen:
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Dominy SS¹, Lynch C¹, Ermini F¹, Benedyk M^2,3, Marczyk A², Konradi A¹, Nguyen M¹, Haditsch U¹, Raha D¹, Griffin C¹, Holsinger LJ¹, Arastu-Kapur S¹, Kaba S¹, Lee A¹, Ryder MI⁴, Potempa B⁵, Mydel P^2,6, Hellvard A^3,6, Adamowicz K², Hasturk H^7,8, Walker GD⁹, Reynolds EC⁹,

Faull RLM¹⁰, Curtis MA^11,12, Dragunow M^11,13, Potempa J^2,5; sdominy@cortexyme.com

¹Cortexyme, Inc., 269 East Grand Ave., South San Francisco, CA, USA; ²Department of Microbiology, Faculty of Biochemistry, Biophysics and Biotechnology, Jagiellonian University, Krakow, Poland; ³Malopolska Centre of Biotechnology, Jagiellonian University, Krakow, Poland; ⁴Division of Periodontology, Department of Orofacial Sciences, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA; ⁵Department of Oral Immunology and Infectious Diseases, University of Louisville School of Dentistry, Louisville, KY, USA; ⁶Broegelman Research Laboratory, Department of Clinical Science, University of Bergen, Bergen, Norway; ⁷The Forsyth Institute, Cambridge, MA, USA; ⁸Harvard University School of Dental Medicine, Boston, MA, USA; ⁹Cooperative Research Centre for Oral Health Science, Melbourne Dental School and the Bio21 Institute of Molecular Science and Biotechnology, University of Melbourne, Melbourne, Victoria, Australia; ¹⁰Department of Anatomy with Radiology, Centre for Brain Research and NeuroValida, Faculty of Medical and Health Sciences, University of Auckland, Auckland, New Zealand; ¹¹Centre for Brain Research and NeuroValida, Faculty of Medical and Health Sciences, University of Auckland, Auckland, New Zealand; ¹²Department of Anatomy and Medical Imaging, Faculty of Medical and Health Sciences, University of Auckland, Auckland, New Zealand; ¹³Department of Pharmacology, Faculty of Medical and Health Sciences, University of Auckland, Auckland, New Zealand.

Sci Adv. 2019 Jan 23;5(1):eaau3333. doi: 10.1126/sciadv.aau3333.